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HPV感染诊治专家共识

1.人乳头 瘤病毒感染概述

人乳头瘤病毒(HPV)感染是 常见的女性下生殖道感染,属于性传播感染。HPV病毒是小DNA病毒,主要侵 犯鳞状上皮的基底层细胞以及位于宫颈转化区的化生细胞,直接的皮肤-皮肤接 触是比较常见的传播途径。

目前发现,HPV病毒有100多个型别,其中40个以上 的型别与生殖道感染有关。

根据其 引起宫颈癌的可能性,2012年国际癌症研究机构(InternationalAgency for Research on Cancer,IARC)将其分为高危型、疑似高危型和低危型。

前两者 与宫颈癌及高级别外阴、阴道、宫颈鳞状上皮内病变(squamousintraepithelial lesion, SIL)相关,后者与 生殖器疣及低级别外阴、阴道、宫颈SIL相关。

常见的高危型有:16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59共12个型别;疑似高危型有:26、53、66、67、68、70、73、82共8个型别;低危型有:6、11、40、42、43、44、54、61、72、81、89共11个型别。

下生殖道HPV感染比较常见,国外报 道普通人群感染率约10%。中国关于高危型HPV的人群 感染率及型别分布的报道存在差异,尚缺乏 多中心大样本的研究。

HPV感染后,机体产 生的免疫机制可清除HPV,故绝大多数生殖道HPV感染是 一过性的且无临床症状;约90%的HPV感染在2年内消退。

其消退时间主要由HPV型别决定,低危型HPV需要5~6个月,高危型HPV需要8~24个月;只有极少数HPV感染者 发生临床可见的下生殖道尖锐湿疣、鳞状上 皮内病变和癌等。

2.HPV检测方法

目前临床应用广泛的HPV检测方 法主要为病毒基因组的DNA检测,该类检测方法很多,主要分为HPV分型检 测及不分型检测。目前,也有HPV不分型 基础上的部分分型检测,主要检测12个高危型及2个疑似高危型66和68,其中16、18型为分型检测,而其他为不分型检测。

分型检 测的优点是可以鉴定感染的HPV具体型别,可以鉴 定多型别的混合感染。分型检 测在临床上可用于判断是否为同一型别HPV的持续感染或再感染。

不分型的HPV检测可 以鉴定是否为高危型HPV的感染,而不能 鉴定具体的型别,临床上可以用于宫颈SIL及宫颈癌的筛查,不能判断某HPV型别的 持续感染或再感染。

其他的HPV检测方 法有细胞学检查挖空细胞、免疫组化检测HPV抗原、HPV抗体检测,但由于敏感性低、特异性 差而临床较少应用。

目前高危型HPVmRNA检测技术尤其是E6和E7mRNA的检测以及HPVDNA的定量 检测技术已经出现,其临床 意义有待进一步研究。

3.HPV检测的临床应用

3.1 高危型HPV检测用于宫颈癌筛查

目前高危型HPV检测已 成为宫颈癌筛查的主要方法之一,常用的3种方法即细胞学与HPV的联合筛查,细胞学筛查以及HPV单独筛查。

3.1.1 HPV及细胞 学联合检测进行宫颈癌筛查

联合筛 查的起始年龄为30岁,终止年龄为65岁。对于65岁及以上女性,如过去20年没有 宫颈上皮内瘤变(CIN)2及以上病史,同时已 充分接受筛查且结果阴性,则停止筛查。联合筛 查可使用 分型及不分型的HPV检测方法。

(1)联合筛查结果均阴性:则每5年联合筛查1次。

(2)HPV阳性且 细胞学为非典型鳞状细胞(ASC-US):直接行阴道镜检查。

(3)HPV阳性且细胞学阴性:则12个月时重新联合筛查,或者进行HPV16和18的分型检测,若HPV16或18阳性,应行阴道镜检查,若HPV16和18阴性,则12个月时联合筛查。

(4)HPV阴性、细胞学检查为ASC-US:每3年进行1次联合筛查。另外细 胞学为宫颈低度鳞状上皮内病变(LSIL)、宫颈高 度鳞状上皮内病变(HSIL)以及鳞 状上皮细胞癌女性,无论HPV结果如何,均直接行阴道镜检查。

3.1.2 HPV检测在 细胞学结果为未明确诊断意义的ASC-US分流中的作用

目前,国内多 数地区仍将细胞学作为宫颈癌的主要初筛方案,细胞学 筛查的起始年龄为21岁,终止年龄为65岁。

对于细胞学为LSIL及HSIL的女性 建议直接阴道镜检查;对于25岁及以上女性的ASC-US可采用HPV检测进 行分流或者重复细胞学检测。

由于细 胞学的敏感性较差,可能存 在宫颈管或转化区细胞取材不足,也影响 细胞学的敏感性。

因此,首选HPV分流,可使用 分型及不分型的HPV检测方法。若高危型HPV检测阳性,建议行阴道镜检查,若高危型HPV检测阴性,3年时重 复联合筛查方案。

选择重 复细胞学进行分流时,若1年时重 复细胞学检查结果为阴性,则回归常规筛查;若结果为ASC-US及以上,则建议阴道镜检查。

21~24岁女性ASC-US的处理有所不同,因该年龄段女性HPV感染多为一过性感染,所以首选在12个月时 重复细胞学检查。

3.1.3 高危型HPV检测在 宫颈癌初筛中的应用

随着大 量临床试验数据的公布,宫颈癌 的筛查策略有了新的变化。

2008年欧洲 生殖道感染和肿瘤研究组织(EuropeanResearch Organization on Genital Infection and Neoplasia,EUROGIN)推荐将高危型HPV检测作 为欧洲宫颈癌的初筛手段。2015年来自 美国妇科肿瘤协会(Societyof Gynecologic Oncology,SGO)以及美 国阴道镜及宫颈病理协会(AmericanSociety of Colposcopy and Cervical Pathology,ASCCP)等多个协会的13位专家 提出了宫颈癌筛查的过渡期指南,在这个 指南中将高危型HPV初筛作 为宫颈癌筛查的替代方案。

高危型HPV用于宫 颈癌初筛的起始年龄为25岁,终止年龄为65岁。高危型HPV检测结 果阳性人群的分流管理如下:

(1)行HPV16、18分型检测,若HPV16或18阳性,直接推荐阴道镜检查。

(2)如果其 他高危型别检查阳性,则应用 细胞学进行分流,检测结果为ASC-US及其以上,直接行阴道镜检查;如果细 胞学检测结果正常则在12个月时随访。高危型HPV检测结 果为阴性的人群再次筛查的间隔时间,目前推荐为3年。

将HPV检测作 为宫颈癌初筛方案的主要优点:

(1)与细胞学初筛相比,HPV检测初 筛具有更高的敏感性,对CIN2及其以 上病变的诊断有很高的敏感性和较高的特异性。

(2)HPV检测初 筛具有更高的阴性预测值,可有更长的筛查间隔,降低筛查成本。

当然将HPV检测作 为宫颈癌筛查的初筛方案也有其不足,主要是HPV检测初 筛特异性相对不高、阳性预测值较低,导致受 检者心理压力增加、甚至创伤,阴道镜检查率过高、甚至过度治疗。

3.2 评估宫 颈上皮内病变的治疗效果及治疗后随访

宫颈SIL经合理规范的治疗后,复发、持续和 进展为浸润癌的发生率仍比正常人高,利用HPV DNA检测可 以协助判断病灶是否切除干净,预测病 变进展或术后复发风险,有效指 导患者的术后追踪。

HPV持续阳 性表示病变残留或复发的机会增加,应严密随访、及早干预;而HPV阴性者 可适当延长随访间隔。建议应用HPV分型检测判断HPV阳性是 持续感染还是再次感染。

3.3 评估HPV疫苗的应用效果

目前,临床应用的HPV疫苗主 要为预防性疫苗,治疗性 疫苗尚在研发或临床试验中。

预防性 疫苗包括四价疫苗(覆盖的型别为HPV16、18、6、11)和二价疫苗(覆盖的型别为HPV16、18),两者都能有效预防由HPV16、18引发的宫颈癌,且四价疫苗能预防由HPV6、11引发的生殖器疣。

近期九 价疫苗已经上市,覆盖型别为(HPV16、18、31、33、45、52、58、6和11),其效果 的评估需要进一步的临床验证,但是无 论接种了哪种疫苗,后续的 宫颈癌筛查仍十分必要。

HPV检测可 用于疫苗疗效的判定及了解有无其它类型HPV感染。建议应用HPV分型检测。

4.HPV感染相 关疾病的诊断和治疗

4.1 尖锐湿 疣的诊断和治疗

4.1.1 尖锐湿疣的诊断

尖锐湿疣是由HPV感染引 起的鳞状上皮增生性疣状病变,以20~29岁年轻妇女多见。尖锐湿 疣通常依据肉眼所观察到的典型病变做出诊断。

病变多 见于舟状窝附近、大小阴唇、肛门周围、阴道前庭、尿道口,也可累及阴道和宫颈。

病变初 起为单个或多个淡红色小丘疹,顶端尖锐,随病变进展,病灶逐渐增大增多;可呈乳头状、菜花状、鸡冠状或团块状;疣体常呈粉红色、灰白色或棕褐色;柔软、质脆,表面可有破溃或感染。

50%~70%外阴尖 锐湿疣伴有阴道、宫颈尖锐湿疣。因此,对外阴尖锐湿疣者,应仔细 检查阴道及宫颈以免漏诊,并且常 规行宫颈细胞学检查,以发现 宫颈上皮内瘤变。对体征不典型者,需进行 辅助检查以确诊。辅助检查包括:细胞学检查、醋酸试验、阴道镜检查、病理检查及HPV核酸检测。

4.1.2 尖锐湿疣的治疗

治疗方法:尚无根除HPV方法,治疗仅 为去除外生疣体,改善症状和体征。应根据疣体的部位、大小、数量,患者是 否可以自行用药、经济状 况以及医生经验而选择治疗方法。

(1)外生殖器尖锐湿疣

①局部药物治疗:可选用下列药物

a、0.5%足叶草毒素酊外用,每日2次,连用3日, 停药4日为1疗程, 可用1~4个疗程,一般每天用量不超过0.5ml。此药刺激性小,患者可自行用药。

b、50%三氯醋酸外涂,每周1次,通过对 蛋白的化学凝固作用破坏疣体。一般应用1~3次后病灶可消退,用药6次未愈 应改用其他方法。

c、5%咪喹莫特霜,每周3次,用药6~10h后洗掉,可连用16周。患者能自行用药,多在用药后8~10周疣体脱落。此药为 外用免疫调节剂,通过刺 激局部产生干扰素及其他细胞因子而起作用。

②物理或手术治疗:

物理治疗有微波、激光、冷冻。对数目多、面积广 或对其他治疗方法失败的尖锐湿疣可用微波刀或手术切除。

(2)阴道尖锐湿疣

50%三氯醋酸或10%~25%足叶草酯外用,也可选用物理治疗,但治疗 时要防止黏膜损伤。液氮冷冻不推荐使用,因为可 能引起阴道穿孔和瘘管形成。

(3)宫颈尖锐湿疣

治疗宫 颈湿疣前需要行细胞学检查,必要时 行阴道镜及活组织检查排除宫颈SIL及宫颈癌,宫颈湿 疣的治疗目前尚无统一规范,可根据 病情选用物理治疗、手术治疗或者50%三氯醋酸治疗。

(4)性伴侣的处理

推荐性 伴侣同时进行尖锐湿疣的相关检查,并告知 患者尖锐湿疣具有传染性,治愈之前禁止性生活。坚持正 确使用避孕套能降低发生尖锐湿疣的风险,但避孕 套不能覆盖的地方仍有HPV感染的可能。

治愈标准:尖锐湿 疣的治愈标准是疣体消失,其预后一般良好,治愈率较高,但各种 治疗均有复发可能,多在治疗后的3个月内复发,复发率为25%。治疗后需随访,在治疗后的3个月内每2周随访1次。对反复 发作的顽固性尖锐湿疣,应及时 取活检排除恶变。

4.2 宫颈癌前病变的处理

目前,宫颈癌 前病变的处理原则主要依据病变程度、年龄、细胞学结果、HPV检测结果、阴道镜 检查中转化区的情况及是否需要保留生育功能等综合考虑,进而制 定出个体化的诊疗方案。2014年WHO将宫颈 癌前病变进行了新的二级分类,CIN1相当于LSIL,CIN2和CIN3相当于HSIL。

4.2.1 CIN1的处理

CIN1多自然消退,特别是 年轻女性及孕妇,CIN1的处理比较保守,需要观察。仅少数 病例持续时间较长,需要治疗。

目前,对于CIN1的处理,除年轻女性及孕妇外,需要结 合之前的细胞学及HPV检查结果,进行综合评价。

(1)对于细胞学检测为ASC-US、LSIL或HPV检测为HPV16(阳性)、18(阳性)或持续HPV感染的CIN1患者:

建议12个月时进行联合筛查,如果联合筛查均阴性,则3年时进 行依据年龄的筛查,3年时筛 查再次都为阴性,则回归常规筛查。如果细胞学病变为ASC-US及以上或HPV阳性,则行阴道镜检查。

(2)对于细 胞学检测为高级别鳞状上皮内病变(ASC-H)或HSIL的CIN1患者:

如果阴 道镜检查充分且宫颈管取样阴性,推荐诊断性锥切或在12、24个月时行联合筛查,如联合筛查发现一次HSIL,则转诊 进行诊断性锥切;如联合筛查发现HPV阳性或 者细胞学改变未到达HSIL,则行阴道镜检查;如联合筛查均阴性,则在3年时依 据年龄重新筛查。

此外,回顾细胞学、组织学 和阴道镜检查结果对于细胞学检测为ASC-H或HSIL的CIN1患者亦可接受,如回顾 的结果需要修改,则按照 修改后的结果进行处理。

21~24岁的年轻女性及孕妇,CIN1的处理相对保守,处理需要个体化。

4.2.2 CIN2、CIN3的处理

CIN3进展为 癌的概率非常高,一旦诊断,需积极处理。

由于CIN2诊断结 果的一致性及重复性差,目前对CIN2的处理存有争议。

CIN2中包括 肿瘤性病变以及非肿瘤性病变(反应性鳞状上皮化生、萎缩以 及上皮修复性改变等)。

为了能 更好的区分肿瘤性的病变,2014年WHO推荐对 于诊断有争议的CIN2,可以采用p16免疫组化染色,以提高 宫颈病变组织学诊断以及病理医师之间诊断的一致性,p16阳性的CIN2按照CIN3处理,p16阴性的CIN2按照CIN1处理。另外Ki67免疫组化染色在CIN2的分流 中也是比较有潜力的方法。

目前有 些病理学家将难以区分的CIN2和CIN3归类为CIN2,3。

组织学诊断CIN2、CIN3及CIN2,3的处理,包括初 始处理和治疗后随访。

(1)初始处理:

a、除外年轻女性及孕妇,如阴道镜检查充分,宫颈锥 切或者破坏治疗均可。

b、对于复发的CIN2、CIN3及CIN2,3,阴道镜 检查不充分或宫颈管活检发现CIN2、CIN3、CIN2,3及不能分级的CIN,均推荐诊断性锥切,不建议破坏治疗。另外子宫切除不作为CIN2、CIN3及CIN2,3的首选治疗。

(2)治疗后随访:

推荐在治疗后12个月和24个月时联合筛查,如联合筛查阴性,3年时重新筛查;如联合 筛查中任何结果异常,推荐阴 道镜检查同时行宫颈管取样;如所有筛查均阴性,即使年龄超过65岁,仍然需要至少20年才回归常规筛查。

切缘阳 性或宫颈管取样发现CIN2、CIN3及CIN2,3者,推荐在治疗后4~6个月时 行细胞学检查和宫颈管取样,另外重 复诊断性锥切也可接受,若重复 诊断性锥切不可行,子宫切除也可接受。

21~24岁年轻女性CIN2、CIN3及CIN2,3的处理相对保守,需个体化处理。

4.3 宫颈癌、外阴阴道SIL及外阴癌的处理

宫颈癌、外阴阴道SIL及外阴 癌的处理主要参考中华医学会妇科肿瘤学分会《常见妇 科恶性肿瘤诊治指南》,2014年第4版;2015年美国NCCN宫颈癌诊治指南,2012年FIGO宫颈癌诊治指南。


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